一、本周重点事件回顾与分析
(一)又一国产产品优先审批 血透市场要大爆发
血液透析产品再迎喜讯。3月7日,国家药监总局器审中心发布审查结果公示,拟对一款国产血液透析产品予以优先审批。
该产品的申请人为成都欧赛医疗器械有限公司:
就在去年,该企业还有一个牵头项目也被公示进入国家重点研发计划“生物医用材料研发与组织器官修复替代”重点专项,并且已于当年10月启动项目了。
这个名为“新型血液净化材料及佩戴式人工肾关键技术研发及产业化”的项目,目标是实现血液透析材料、吸附剂及佩戴式人工肾的国产化,拿到了约1800万元的中央财政补助,项目周期4.5年。
这也已经是药监总局第二次发布优先审批产品公示了,与第一次公示的时间间隔不到一个月,也同样都是列入国家重点研发计划的血液透析产品。
药监总局优先审批新政实施以来,最先获利的两个产品竟都与血液透析有关。这说明,国家对国产血液透析机器的研发扶持计划,已经进入收割阶段了。下一步,国产血透产品将在市场上对进口产品形成竞争压力,逐步打破进口垄断地位。
与之相对应的是,近几年来,在各种政策引导之下,血透市场也正在呈现大爆发趋势。
鼓励政策之一是血液透析被纳入大病医保报销范围,而大病医保全民普及,报销比例高,不少地方还有血液透析患者免费救治政策。
值得注意的是,即便是在作为医改“硬指标”的医疗服务价格调整中,血液透析、血透监测也与放疗一起被作为“特殊项目”保留下来,普遍暂不作价格调整。
此外,去年底,国家卫计委发布《关于印发血液透析中心基本标准和管理规范(试行)的通知》,正式允许社会资本进入,建立独立的血液透析中心,并鼓励血透中心向连锁化、集团化发展。这主要是为了适应分级诊疗的需要,填补基层缺少血透机构的漏洞,但对本土企业来说,也是增加了公立医院之外的又一极大盈利渠道,一个抢夺市场的绝佳机会。
而实际上,尽管卫计委文件在去年底才发布,但是,赛柏蓝器械注意到,在地方,已经有新的血透中心获批了,有企业也先吃到了螃蟹。
2月27日,重庆市卫计委党政联席会议研究,同意了2家血透中心的设置申请,目前正在公示期(3月3日-3月9日)内。
这2家血透中心分别是“巴南山外山血液透析中心”和“九龙坡山外山血液透析中心”,投资总额分别为1180万元和800万元,获批配置血透机分别为38个和29个,可开展诊疗科目除了血液透析室,还有内科(肾病学专业)、医学检验科、医学影像科。
2家血透中心的申请设置人也是同一家——重庆山外山血液透析技术股份有限公司。这家公司此前名不见经传的,但是在重庆有一家本土的知名血液净化设备制造商——重庆山外山血液净化技术股份有限公司,去年8月已在新三板挂牌。两个山外山应是同一家,或有直接关联。
值得注意的是,重庆市卫计委的“设置医疗机构批准书”明确了,2家血透中心的所有制形式均为“营利性”。这与之前部分省份审批的非营利性血透中心不同。而营利性也就意味着是可以资本化运作的,可以拓展自己独立的血透渠道和品牌。
在下游血透服务市场,除了独立血透中心,还有与医院合作、收购医院模式。
其中山东新华医疗以收购医院为主要途径,已在山东、湖北、四川等地建了不少血透中心。广东宝莱特也在推进收购医院战略,首个项目——对清远康华医院的产权收购也已经在去年底就完成了。
山东威高作为早期先行者,其血透中心更是已经遍布全国,不过大部分都是与医院合作共建的,少数是自建的独立血透中心。
公开资料显示,我国目前约有200万终末期肾病患者,其中仅有15%接受了透析治疗,潜在市场空间巨大。而随着国产血透产品逐渐获批上市,随着更多的本土血透企业布局血透中心,在上下游双重作用力之下,今后几年,能打破进口垄断、又相对低价的国产血透产品,应该是要大爆发的。
(二)逐一解读总理2017年的“医药10条”
3月5日,第十二届全国人民代表大会第五次会议在北京人民大会堂开幕,国务院总理李克强作政府工作报告(以下简称《工作报告》)。对2017年的重点工作进行了安排。其中,涉及医药卫生领域的内容,经过对比之前发布过的相关政策,我们认为可简单梳理归纳为10条。如下:
1、三医联动,重在联动
深化医疗、医保、医药联动改革。全面推开公立医院综合改革,全部取消药品加成,协调推进医疗价格、人事薪酬、药品流通、医保支付方式等改革。
点评:三医联动是医改的核心,下一步如何深化改革?我们认为应该会从?联动?上做文章,从之前出台的相关大量政策可以看到,九龙治水未能奏效之后,很有可能将诸多职能集中在一起来整体推进,如福建省医改办就是典型例子。《工作报告》提到?协调?二字,来合力推进医疗价格、人事薪酬、药品流通、医保支付方式等改革。
从这点我们不难看出,未来药企面临的政策环境不是单一的,而是协调联动的,比如,不能只解决招标采购问题,可能还有更大的医保支付问题和临床用药管理问题。业界的思维方式一定要结合医药政策的变化趋势做出调整。
2、健康中国带动用药增长
推进健康中国建设。城乡居民医保财政补助由每人每年420元提高到450元,同步提高个人缴费标准,扩大用药保障范围。
点评:2016年10月,中共中央、国务院《“健康中国2030”规划纲要》出台,这是未来15年的医疗卫生的行动纲要,属于医健领域的顶层设计之一。作为15年战略规划的第一年,如何体现?共建共享、全民健康??整合城乡医保是第一步,目录的整合意味着用药范围的扩大,并在此基础上提高财政补助,药企抓住市场结构调整的机会或许会有一定的收获。
3、异地医保结算与大病医保
在全国推进医保信息联网,实现异地就医住院费用直接结算。完善大病保险制度,提高保障水平。
点评:医保信息联网是解决城乡居民异地就医的一大关键问题,能够实现异地住院费用的直接结算,将方便患者选择就医。随着分级诊疗的逐步推进,并与医保报销挂钩,患者流的改变更加复杂。这方面的研究可参考《告诉你一个真实的分级诊疗》
4、三级医院在医联体中的重要作用
全面启动多种形式的医疗联合体建设试点,三级公立医院要全部参与并发挥引领作用,建立促进优质医疗资源上下贯通的考核和激励机制,增强基层服务能力,方便群众就近就医。
点评:多种形式的医联体到底各是什么?是三明为?盟主?的药品耗材联合限价采购联盟?还是北京等地实施推进的医院托管模式?抑或是更加市场化的PPP模式?
总之,未来三级医院将成为新时期的医院?盟主?,结合分级诊疗的精神,药企面对的是一个以三级大医院为核心,多个基层医疗机构为?卫星?环绕的伞状结构的医疗联合体。
这个医疗结构也将改变药企的推广、销售模式:学术推广应将重心放在三级医院而非小散的基层。基层医疗机构在未来的发展中,独立性不仅不会增强反而其主导将从县级卫生行政主管部门迁移到大三甲医院。
三甲医院更加注重药品的治疗属性和学术属性,市场准入+学术推广的跨部门合作或将成为大多数治疗性药品的市场发展方向。
5、分级诊疗加快推进
分级诊疗试点和家庭签约服务扩大到85%以上地市。
点评:试点扩大的85%以上地市,未来将拓展到所有地市,试点期政府、医疗机构、药品厂商都将面临艰难改革。
6、提高公共卫生费用及透明度
继续提高基本公共卫生服务经费补助标准。及时公开透明有效应对公共卫生事件。
点评:公共卫生事件要公开、要公开、要公开!重要的事说三遍。问题是,上个月东部沿海省会某中医院发生的感染事故现在情况如何?
7、保护和调动医务人员积极性。构建和谐医患关系。
点评:先是保护、其次才是调动积极性,次序不能乱,可见医务人员日常处于何等危险的工作状态?医患关系何以闹到现在这个地步?
8、适应实施全面两孩政策,加强生育医疗保健服务。
点评:全面两孩政策,促进了相关领域的医疗保健服务,药品厂商能否在此政策下分得一杯羹?医保目录新增1个儿童药物,妇儿专科品种直接挂网采购,作为曾经的专科品种能否放大销量,恐怕要留意一下几点:
1)妇儿药品在中华医学会的药品示范目录里的继续扩容的可能,至少是省级层面的扩容;
2)省级医保目录对妇儿药品的进一步增补(含备注栏的报销范围限制,限制有时候不一定是坏事:单独标注儿童药品);
3)各省相关生殖保育类的医疗服务收费项目及价格调整;
4)业界对直接挂网品种的营销其实没有研究到位,点苍鹤于2015年底撰写的关于?招标目录?与?直接挂网目录?双跨品种的营销运作,或许可以找来看看(点击右边蓝字进入《招标/挂网双跨目录操作分析》)
9、支持中医药、民族医药事业发展。
点评:《中华人民共和国中医药法》已于2016年12月25日通过,自2017年7月1日起施行。以法律形式对中医药进行保护和规范,这是一件大好事。国家放宽了对中医从业者及医疗机构的准入门槛,并以法律的强制性确保了中医药的有利地位。
最直接的是受益,是2017版医保目录新增了165个中药独家品种,并对争议较大的中药注射剂基本保留不变(但在报销范围里做出限制)。不过,在福建等省的药品采购中,对中成药的排斥依旧。
10、食药安全,重典治乱
食品药品安全事关人民健康,必须管得严而又严。要完善监管体制机制,充实基层监管力量,夯实各方责任,坚持源头控制、产管并重、重典治乱,坚决把好人民群众饮食用药安全的每一道关口。
点评:食品药品的安全性,一直受到党和国家及相关职能部门的高度重视,此次用?重典治乱?这个说法,一是说明现状?乱?,需要整治,而且是用重典。
在四个最严的标准下,从2015年以来CFDA加强飞检,2016年间更是收回了171张GMP证书,特别是针对生物制品、血液制品、注射剂类和药品价格成本倒挂的药品生产企业进行跟踪检查;在流通领域,更是在2016年发出94号公告,要求流通企业进行10大违法经营行为的自查。
此外,对生产工艺一致性的自查核查,也将纳入议事日程,在一系列的重典之下,不重视质量或漠视安全的企业将为此付出代价。
加快培育壮大新兴产业。全面实施战略性新兴产业发展规划,加快新材料、人工智能、集成电路、生物制药、第五代移动通信等技术研发和转化,做大做强产业集群。
点评:无论医药政策如何频密下发,环境变得如何艰难,但总体来说,生物制药是朝阳行业,特别是在人口老龄化加剧,新生儿增多的客观背景下,人们对医疗健康的需求也随之多样化并由此带来服务升级、产业升级。
因此,医药从业者在目前结构性调整中不应迷茫,而是应加快调整自己的步伐,勇敢迎接新时期的到来。
二、本周重点政策跟踪分析
(一)中药生产工艺变更指导五大看点
3月6日,CDE发布《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》(征求意见稿)(简称“2017年版指导原则”,下同),这是2011年《已上市中药变更研究技术指导原则(一)》(简称“2011年版指导原则”,下同)发布后首次更新。无论是2017年版指导原则还是2011年版指导原则,都没有含括中药注射剂的变更研究指导原则。
此前1月10日已发布了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》(征求意见稿),预计随着《已上市生物制品生产工艺变更研究技术指导原则》(征求意见稿)的即将发布,所有生产工艺变更研究技术指导原则都将更新完毕。
1、更关注药材前处理、提取纯化和成型工艺
2011年版指导原则更关注补充申请的项目,如变更药品规格或包装规格、变更药品处方中已有药用要求的辅料、变更生产工艺、变更药品有效期或贮藏条件、变更药品的包装材料和容器、变更药品生产场地等。
而2017年版更关注的是中药生产工艺变所涉及药材前处理、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更,归纳为三类,分别为“药材前处理的变更分类”“提取纯化的变更分类”和“成型工艺变更分类”。对于变更药品规格或包装规格这些项目更多是在“生产工艺变更研究及申报资料要求”中体现。
“药材前处理的变更分类”中,2017年版指导原则对于颗粒度的变更有更明确的分级要求: “Ⅰ类变更”为“多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎,如单独粉碎的出粉率均较高,且变更前后的出粉率、粒度等变化不大”。“Ⅱ类变更”为“药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别”。“Ⅲ类变更”为“药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉”。
“提取纯化的变更分类”方面,2017年版指导原则要求非常严格,提取溶剂用量的变更要求一般按照Ⅲ类变更进行研究。值得注意的是,2017年版指导原则将“Ⅲ类变更”下的不同类别——“工艺路线改变”“工艺方法改变”“工艺参数改变”再做细分。
如“工艺参数改变”,2011年版指导原则只是提及“包括醇沉工艺中醇沉含醇量的改变,提取次数的改变等”。2017年版指导原则则包括:1)变更提取的溶媒浓度、次数、温度或时间。2)变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数,如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。3)变更纯化工艺用澄清剂种类,如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。4)变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数,如柱填料种类和型号、填料用量、上样量、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。5)变更超临界萃取工艺主要工艺参数,如设备规模、萃取压力、萃取温度、萃取时间、分离釜压力、分离釜温度、流速等。
“成型工艺变更分类”更关注制剂方面的变更。对于具体制剂对应哪类变更,2017年版指导原则有更具体的要求:口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更;丸剂制丸方法的改变,如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变,或由手工泛丸变更为机器制丸;丸剂、胶囊剂、片剂增加抛光工序;片剂变更包衣工艺,由包糖衣工艺变更为包胃溶型薄膜衣工艺;胶囊剂填充工艺变更,如由粉末填充改为制粒后填充;不含挥发性、热敏性成分的口服液体制剂,由流通蒸汽灭菌变更为终端无菌灌装工艺,或增加流通蒸汽灭菌工序;滴丸滴制过程中变更加料顺序,降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度,变更滴距。以上都属于“Ⅰ类变更”,涉及以上变更的生产厂家应该都可以松一口气了。此外,“含挥发性成分、热敏性成分的口服液体制剂,由流通蒸汽灭菌变更为终端无菌灌装工艺,或增加湿热灭菌工序”为“Ⅱ类变更”;“缓释/控释制剂中缓释材料种类或用量变更”属于“Ⅲ类变更”。
2、首提豁免条件
2017年版指导原则首次提出,如果通过其他科学研究获得充分的证据,证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响,可以不必完全按2017年版指导原则的要求进行变更研究的豁免。但是,由于“其他科学研究”的定义较为含糊不清,难以确定哪些科学研究才是CFDA认可的证据。
2017年版指导原则所划分的Ⅰ类、Ⅱ类或Ⅲ类变更的研究,可根据充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用所产生的影响程度:如划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的,如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响,则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。
此外,2017年版指导原则主要适用于普通中药制剂,对于处方含毒性药材、生物活性强烈或安全窗较窄的中药按实际情况进行相应研究。
3、首提“质量源于设计”的思路和理念
2017年版指导原则在“已上市中药工艺变更研究的基本原则”中的“必要、科学、合理”原则里首次提到,要以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究,对可能影响中药质量的因素进行设计与控制。
在此原则中,还首次提及了生产设备是为药品质量服务的理念,生产设备的选择应符合生产工艺的要求,企业必须为适应生产设备而变更生产工艺提供必要及合理的证据。
4、指纹图谱有可能全面应用
鉴于中药所含化学成分通常比较复杂,其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证,2017年版指导原则要求生产工艺变更后需从产品质量、稳定性、生物学性质等方面进行全面的研究,特别是明确要求质量对比研究中需提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料,以及拟变更工艺样品(3批)与原生产工艺样品(10批)质量标准中质量控制指标的比较研究资料。
质量及质量标准研究方面,2017年版指导原则提出可以根据产品特点采用合适的质控方法,视情况增加如指纹图谱(特征图谱)、溶出度检查等检测项目,进行样品质量的对比研究,以尽可能通过检验反映变更前后产品质量的一致性。
在目前没有更好建立系统性方法学研究中药组方成分时,指纹图谱(特征图谱)或许是一个没有办法之中的办法。建立指纹图谱(特征图谱)的基础是对药材已有充分研究,这会是许多药厂难以持续研究的最大拦路虎。
5、提供资料更清晰
2017年版指导原则将申报资料要求统一标准化格式,将有利于企业填写格式。例如“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”方面,需要提供临床试验或生物等效性研究比较资料。其中临床试验研究进行病例数不少于100对的临床试验,用于多个病证的,每一个主要病证病例数不少于60对;可根据需要提供药理毒理试验资料。
“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”则要求提供相关的药理毒理试验研究和Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究,以证明变更对药品质量不会产生负面影响。
2017年版指导原则对“Ⅱ类变更研究及申报资料要求”和“Ⅲ类变更研究及申报资料要求”对于不同制剂的辅料变更所提的资料要求不一,外用制剂辅料变更属于Ⅱ类变更或Ⅲ类变更者,需要提供制剂非临床安全性研究资料;缓释/控释制剂变更辅料属于Ⅲ类变更者,应提供药代动力学研究资料。
然而,在2017年版指导原则没有针对外用制剂辅料的变更属于哪类变更进行定义,在2011年版指导原则可查询到相关原则——“起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中对药物的吸收、利用不会产生明显影响的辅料种类或用量改变”属于“Ⅱ类变更”;“外用制剂中增加或删除对药物吸收利用有明显影响的辅料;起局部作用且用于破损或溃烂皮肤、起全身作用的外用制剂中渗透促进剂种类或用量的改变”属于“Ⅲ类变更”。
小结<<<
整体而言,2017年版指导原则体现了国家对中成药管理精神,并且体现了国家认为中药制剂质量控制关键点为药材前处理、提取纯化和成型工艺。指纹图谱和溶出度这两个质量标准方法一再提起,笔者在此大胆预测中药口服药再评价关键方法学将会与这两个方法学相关。
三、本周聚焦
(一)上游药企成本高有原料药1年涨价25倍
今年2月,国家工商总局发布的一则执法公告也对这一现象有所触及:武汉新兴精英医药拿到几家生产水杨酸甲酯原料药生产企业的全国总代权,由此具备该市场100%的市场份额,自2015年以来,该原料药便由2万元/吨涨到最高价50万元/吨。
实际上,原料药价格上涨背后,相关生产企业成本压力其实也不小。
部分原料药价格暴涨
“原料药涨价不是今年才出现,这几年不少企业都在不断地提价,在我印象中,从2015年至今,我们公司产品所需要的原料药就经历了3次提价,每次的提价幅度都成倍数级别。”重庆一家大型药企高管告诉《每日经济新闻》记者,这已经成为药品价格上涨的主要因素之一。
面对上游原料药企大幅提价,下游制剂药企则不得不买单。“因为大部分化学原料药的生产厂商较少,不少企业都是通过经销商包销,在市场上形成了一定垄断,没有其他选择。”上述药企高管表示。
记者在采访中也发现,目前原料药厂家经销权由商贸公司代理已属于行业惯例。“厂家的原料都是要通过商贸公司再卖给制药企业,直接销售的基本没有。”陕西圣瑞医药科技代理商薛姓经理表示。
成本倒逼不得已为之
面对下游制剂药企集体“发问”,上游原料药企表示自己也有苦衷。
“就我们的出厂价而言,实际涨幅比下游制剂企业的进货价要低不少,但因为多了中间商贸环节,导致价格再次抬高。”甘肃一家原料药企相关负责人在接受《每日经济新闻》记者采访时说。
该名负责人还表示,影响成本上升的因素,环保问题也是其中之一,“2015年新《环保法》实施,按照这一标准处理工业‘三废’,我们的成本提升至少在倍数级别。”
环保治理影响下游药企也有体现。去年11月,华北制药就曾公告称,因石家庄开展“利剑治污行动”,原则上对所有挥发性有机物生产工序全部停产,原料药部分将影响公司当期利润5000万元左右。
此外,新三板挂牌企业祁药股份去年12月公告称,因环保问题,其土霉素碱生产车间自当年8月~12月便一直停产,导致公司业绩受到一定影响。
“原料药在生产过程中的废水、废气、废渣量较大,且成分复杂,一直都是环保核查的重点对象,如果药企严格按照新《环保法》来处理‘三废’,生产成本增长是很正常的。”重庆环保系统一名资深人士表示,以前有不少药企将厂子搬到部分西部地区,以达到降低环保成本的目的,但随着环保执法严格化,全国各地对环保的重视程度都一样,企业只能增加投入。
需要注意的是,上述重庆药企高管还表示,我国之所以是原料药大国,一个核心竞争力就在于价格远远低于国外产品,而随着价格上涨,这一核心竞争力地位正在丢失。